Interleukin 8 là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Interleukin 8 (IL-8)

Interleukin 8 (IL-8), hay còn gọi là CXCL8, là một chemokine thuộc họ cytokine CXC, có vai trò chính trong việc dẫn dụ bạch cầu trung tính đến vị trí viêm hoặc nhiễm khuẩn. IL-8 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau như đại thực bào, tế bào biểu mô, tế bào nội mô, nguyên bào sợi và các tế bào miễn dịch khác khi có kích thích từ các tác nhân viêm như vi khuẩn, virus, độc tố vi sinh vật hoặc các cytokine khác.

IL-8 không chỉ đóng vai trò trong điều hòa miễn dịch bẩm sinh mà còn có liên quan mật thiết đến nhiều quá trình bệnh lý bao gồm ung thư, tổn thương mô và viêm mạn tính. Do khả năng điều hướng bạch cầu trung tính mạnh mẽ, IL-8 được xem là một trong những cytokine tiền viêm chủ chốt, và cũng là mục tiêu nghiên cứu tiềm năng trong điều trị các bệnh lý viêm và ung thư.

IL-8 được mã hóa bởi gene CXCL8 nằm trên nhiễm sắc thể số 4 (4q13-q21) ở người. Đây là một gene có biểu hiện được điều hòa chặt chẽ bởi các yếu tố phiên mã như NF-κB, AP-1 và C/EBP.

Cấu trúc và phân loại

IL-8 thuộc nhóm chemokine CXC, đặc trưng bởi trình tự amino acid có hai cysteine đầu nằm cách nhau một amino acid (C–X–C). Đây là đặc điểm phân biệt nhóm này với các chemokine khác như nhóm CC hoặc CX3C. IL-8 có khả năng hình thành cấu trúc dimer trong điều kiện sinh lý, và điều này có thể làm tăng hiệu quả sinh học của nó.

IL-8 có hai dạng isoform chính do sự cắt nối mRNA khác nhau: dạng 72 amino acid chủ yếu được tiết ra từ tế bào miễn dịch như đại thực bào, trong khi dạng 77 amino acid được sản xuất bởi tế bào biểu mô và nội mô. Cả hai dạng này đều có hoạt tính sinh học, nhưng mức độ gắn với thụ thể và hiệu quả sinh học có thể khác nhau.

Bảng sau so sánh các đặc điểm chính của hai isoform IL-8:

Isoform	Chiều dài	Nguồn tế bào	Hoạt tính sinh học
IL-8 (72 aa)	72 amino acid	Đại thực bào, bạch cầu đơn nhân	Cao
IL-8 (77 aa)	77 amino acid	Tế bào biểu mô, nội mô	Trung bình

Cơ chế hoạt động

IL-8 thực hiện chức năng sinh học thông qua việc liên kết với hai thụ thể chính là CXCR1 và CXCR2 – đều là các thụ thể bắt cặp protein G (G-protein coupled receptors – GPCRs) nằm trên bề mặt các tế bào miễn dịch như bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và tế bào NK. Sự gắn kết này dẫn đến hoạt hóa một loạt các con đường tín hiệu nội bào như PI3K/Akt, MAPK/ERK, và NF-κB.

Thông qua các con đường tín hiệu này, IL-8 thúc đẩy sự hóa hướng động (chemotaxis), tăng biểu hiện phân tử kết dính (integrins), tăng tiết enzyme tiêu diệt vi khuẩn (như elastase, myeloperoxidase), và thúc đẩy sự xuyên mạch (diapedesis) của bạch cầu trung tính. Ngoài ra, IL-8 còn đóng vai trò trong việc kích hoạt các tế bào miễn dịch để sản xuất thêm các cytokine và chemokine khác.

Công thức khái quát chuỗi phản ứng:

$\text{IL-8} + \text{CXCR1/CXCR2} \rightarrow \text{G-protein activation} \rightarrow \text{PI3K/Akt} \uparrow , \text{MAPK} \uparrow , \text{NF-}\kappa\text{B} \uparrow$

Hệ quả cuối cùng là tuyển mộ và kích hoạt bạch cầu trung tính, góp phần quan trọng vào phản ứng viêm cấp tính.

Vai trò sinh lý

Trong điều kiện bình thường, IL-8 đóng vai trò như một yếu tố chỉ đạo các tế bào miễn dịch đến vị trí nhiễm trùng hoặc tổn thương. Nó góp phần duy trì khả năng đáp ứng nhanh của hệ miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là trong giai đoạn đầu tiên khi chưa có sự tham gia của miễn dịch đặc hiệu.

IL-8 còn tham gia vào quá trình sửa chữa mô và phục hồi sau tổn thương bằng cách thúc đẩy tăng sinh tế bào nội mô, hỗ trợ hình thành mạch mới và tăng sinh tế bào biểu mô. Ngoài ra, IL-8 có thể ảnh hưởng đến quá trình biệt hóa tế bào và tham gia điều hòa tái tạo mô ở một số cơ quan như da, phổi, và đường tiêu hóa.

Một số vai trò sinh lý cụ thể của IL-8:

• Hóa hướng động và hoạt hóa bạch cầu trung tính
• Thúc đẩy phản ứng viêm cục bộ
• Điều hòa sinh mạch (angiogenesis) nhẹ trong điều kiện sinh lý
• Tham gia tái tạo mô và chữa lành vết thương

Liên quan đến bệnh lý

IL-8 đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình bệnh lý có liên quan đến viêm và rối loạn miễn dịch. Nồng độ IL-8 trong huyết thanh và các dịch sinh học khác như dịch phế nang, dịch khớp, dịch não tủy thường tăng cao trong các tình trạng viêm cấp và mạn. Nó được xem là một chỉ dấu sinh học tiềm năng trong nhiều bệnh lý, phản ánh mức độ hoạt hóa của miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là vai trò của bạch cầu trung tính.

Trong các bệnh viêm mạn tính như viêm khớp dạng thấp (RA), viêm ruột (IBD), viêm da cơ địa, và viêm phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), IL-8 tham gia vào việc duy trì phản ứng viêm thông qua việc huy động liên tục các tế bào viêm đến mô đích. Sự tích tụ và hoạt hóa kéo dài của bạch cầu trung tính dẫn đến phá hủy mô và làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh.

Ở bệnh nhân ung thư, IL-8 đóng vai trò như một yếu tố thúc đẩy sinh mạch (angiogenesis), xâm lấn mô và di căn. IL-8 kích thích sự biểu hiện của các enzyme phân giải ngoại bào như MMP-2 và MMP-9, làm tăng khả năng xâm nhập của tế bào ung thư. Đồng thời, IL-8 có thể tương tác với hệ thống miễn dịch để ức chế phản ứng miễn dịch kháng khối u, tạo điều kiện cho tế bào ung thư phát triển mạnh hơn.

Ứng dụng lâm sàng và nghiên cứu

Trong lâm sàng, nồng độ IL-8 được sử dụng như một chỉ dấu viêm trong các xét nghiệm đánh giá mức độ tổn thương mô hoặc nhiễm trùng. Ví dụ, nồng độ IL-8 tăng rõ rệt trong dịch phế nang của bệnh nhân viêm phổi, đặc biệt là hội chứng suy hô hấp cấp tiến (ARDS). IL-8 huyết thanh cũng có thể giúp đánh giá nguy cơ tiến triển nặng trong COVID-19, sepsis, hoặc nhiễm trùng huyết.

Trong nghiên cứu ung thư, IL-8 được sử dụng để dự đoán mức độ xâm lấn của khối u, đặc biệt trong các bệnh như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến tụy và ung thư cổ tử cung. Nhiều nghiên cứu cho thấy IL-8 liên quan chặt chẽ với khả năng kháng trị, di căn xa và thời gian sống còn ngắn hơn.

Một số thử nghiệm lâm sàng hiện đang tiến hành đánh giá hiệu quả của các thuốc ức chế IL-8 hoặc thụ thể của nó (CXCR1, CXCR2) trong điều trị ung thư và bệnh viêm mạn tính. Các chất đối kháng thụ thể như reparixin, navarixin và SCH527123 được kỳ vọng có thể làm giảm tiến trình viêm, ức chế sinh mạch và tăng độ nhạy với hóa trị.

Chỉ số và phương pháp đo lường

Việc định lượng IL-8 có thể được thực hiện bằng nhiều phương pháp miễn dịch học, phổ biến nhất là ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), multiplex bead-based assay và electrochemiluminescence (ECL). Các xét nghiệm này cho phép đo chính xác nồng độ IL-8 trong huyết thanh, huyết tương hoặc các dịch sinh học khác.

Nồng độ IL-8 bình thường ở người khỏe mạnh dao động trong khoảng 5–15 pg/mL, nhưng có thể tăng lên hàng trăm hoặc hàng nghìn pg/mL trong các tình trạng viêm cấp tính, ung thư tiến triển hoặc nhiễm trùng nặng. Độ nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm phụ thuộc vào kỹ thuật sử dụng và điều kiện tiền phân tích (xử lý mẫu, nhiệt độ, thời gian đông lạnh, v.v.).

Bảng minh họa một số mức IL-8 trong bệnh lý:

Bệnh lý	Nồng độ IL-8 (trung bình)	Mẫu sinh học
Người khỏe mạnh	5–15 pg/mL	Huyết thanh
Viêm phổi cấp	100–400 pg/mL	Dịch phế nang
Ung thư phổi di căn	>500 pg/mL	Huyết thanh
Sepsis	300–1000 pg/mL	Huyết tương

Tương tác với các cytokine khác

IL-8 là một phần trong mạng lưới cytokine viêm phức tạp. Sự biểu hiện của IL-8 được kích thích mạnh bởi IL-1β, TNF-α, và các tín hiệu từ vi khuẩn thông qua thụ thể TLR. NF-κB là yếu tố phiên mã then chốt thúc đẩy sự phiên mã gene CXCL8 sau các kích thích này.

IL-8 cũng có khả năng cảm ứng ngược hoạt động của một số cytokine khác. Ví dụ, IL-8 có thể kích thích tế bào đơn nhân tiết IL-6, làm tăng cường phản ứng viêm toàn thân. Trong khi đó, IL-10 – một cytokine kháng viêm – có khả năng ức chế sản xuất IL-8, giúp điều hòa phản ứng viêm không vượt mức.

Tóm lược một số tương tác chính:

• IL-1β, TNF-α → tăng biểu hiện IL-8
• IL-8 → tăng IL-6, VEGF
• IL-10 → ức chế IL-8
• IL-8 + CXCR1/CXCR2 → tăng hóa hướng động bạch cầu

Tiềm năng điều trị và ức chế IL-8

Do vai trò trung tâm trong viêm và ung thư, IL-8 là mục tiêu điều trị hấp dẫn. Nhiều loại thuốc đang được phát triển để ức chế IL-8 hoặc thụ thể của nó nhằm hạn chế sự lan rộng của phản ứng viêm và tiến trình bệnh lý. Các hướng can thiệp bao gồm:

• Kháng thể đơn dòng chống IL-8 (ví dụ: ABX-IL8)
• Chất đối kháng CXCR1/CXCR2 (ví dụ: reparixin, navarixin)
• Ức chế phiên mã NF-κB để giảm sản xuất IL-8 nội sinh

Trong ung thư, việc ức chế IL-8 có thể làm giảm khả năng di căn, tăng hiệu quả của hóa trị và làm giảm sinh mạch. Tuy nhiên, các liệu pháp này cần được đánh giá kỹ về tác dụng phụ, vì IL-8 cũng đóng vai trò sinh lý quan trọng trong phòng vệ miễn dịch và sửa chữa mô tổn thương.

Tài liệu tham khảo

1. Baggiolini, M. & Clark-Lewis, I. (1992). Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine. FEBS Letters, 307(1), 97–101. doi:10.1016/0014-5793(92)80909-0
2. Waugh, D.J. & Wilson, C. (2008). The interleukin-8 pathway in cancer. Clinical Cancer Research, 14(21), 6735–6741. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4843
3. National Center for Biotechnology Information. CXCL8 gene. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3576
4. ClinicalTrials.gov. CXCR2 antagonists in cancer. Retrieved from https://www.clinicaltrials.gov
5. Coussens, L.M. & Werb, Z. (2002). Inflammation and cancer. Nature, 420, 860–867. doi:10.1038/nature01322